Über die Pest hörte erstmals ein arabischer Gelehrter um 1347. Sie kam wohl aus Indien über die Mittelmeerhäfen nach Westeuropa. 20 Millionen Menschen fielen ihr zum Opfer, ganze Landstriche wurden entvölkert. Und es gab kein Mittel zur Heilung. Pesthäuser und andere Quarantänemaßnahmen blieben erfolglos, da die Übertragung z. B. durch Ratten nicht verhindert werden konnte.

Die Krankheitsursache wurde unheilvollen Planetenkonstellationen,
krankmachenden Stoffen in der Luft, dem sittenlosen Leben der Geistlichkeit und vor allem den Juden zugeschoben. Sog. Geißlerprozessionen lösten
Judenverfolgungen aus. Karl IV konnte in seinem Bereich das Schlimmste
verhindern, im Reich gab schlimme Pogrome.

Waren im frühen Mittelalter Juden die alleinigen Geldverleiher, so waren später die reichen Familien an ihre Stelle getreten (Fugger, Welser u. a.), und es blieben für das Geldgeschäft mit den Armen nur die Juden übrig. Der Volkszorn vernichtete oder vertrieb sie nach Osteuropa, wo sie den mittelalterlichen deutschen Dialekt, heute bekannt unter "Jiddisch" beibehielten.

Das Massensterben und die Entvölkerung großer Landstriche hatte einen Rückgang der landwirtschaftlichen Produktion, eine Konzentration der Menschen in den Städten und die Mechanisierung vieler Herstellungsprozesse zur Folge.